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大腦如何進化?中國團隊首獲獼猴胎腦發育染色質精細空間構象

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2021-01-29 14:50 | 稿件來源:澎湃新聞

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  •   資料圖。圖源:新華社

  人類大腦起源於漫長的生命進化過程,其最顯著的改變是大腦的認知功能,這反映在腦容量的顯著擴大和腦結構的高度精細化。而科學界長期以來試圖解決一個問題:在人類進化過程中,哪些遺傳改變造就了人類大腦?

  當地時間1月27日,國際學術期刊《細胞》(Cell)在線發表了一項中國團隊完成的研究,題為“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”。該研究首次獲得了非人靈長類動物的高精度三維基因組學圖譜資源;利用大腦三維基因組的跨物種多組學分析,發現了人類特異的染色質結構和腦發育調控元件,為闡明人類大腦發育的進化機制提供了新思路和證據。

  該論文的共同第一作者為中科院昆明動物研究所副研究員羅鑫、北京大學博士研究生劉玉婷和中科院數學與系統科學研究院博士研究生黨大昌,中科院昆明動物所研究員宿兵、北京大學生命科學學院研究員李程和中科院數學與系統科學研究院研究員張世華為共同通訊作者。

  人類獨特的腦發育模式源於在進化過程中基因組不斷積累的功能性突變,但物種間存在數以百萬計的序列差異,其中只有少數的關鍵差異才具有重要的功能效應。如何將基因組中的關鍵序列差異與腦發育的調控改變建立因果聯系並解析其中的分子調控機制?這是一項頗具挑戰的課題。

  在此項研究中,研究團隊以和人類具有較近親緣關系的獼猴為模型,利用Hi-C(全基因組染色質空間構象捕獲)技術,構建了中國獼猴胎腦神經發育高峰期的高分辨3D基因組圖譜。這是目前包括人類在內的靈長類大腦分辨率最高的3D基因組圖譜,達到1.5kb的分辨率,可以高精度地解析腦發育中基因組的空間組織方式。此外,還解析了獼猴胎腦的轉錄組圖譜、染色質開放區圖譜以及染色質錨定蛋白CTCF的分佈圖譜。

中科院昆明動物所等揭示人類大腦進化的基因組調控機制。
中科院昆明動物所等揭示人類大腦進化的基因組調控機制。

  綜合上述獲得的多組學圖譜數據,研究團隊首次構建出獼猴胎腦發育的染色質精細空間構象,鑒定了包括染色質區室、染色質拓撲結構域(TAD)和染色質環(Loop)等不同尺度的染色質構象,以及基因組在大腦發育中發揮重要作用的調控元件(如增強子、啟動子等)。

  隨後,通過與已發表的公共數據進行整合,研究團隊進行了跨物種(人類、獼猴和小鼠)3D基因組的比較,發現了較多數量的人類特異染色質結構,包括499個人類特異TADs和1266個人類特異Loops。

  他們認為,這些人類特異Loops顯著富集增強子-增強子互作的調控模式,提示大腦發育在人類祖先中進化出更精細的轉錄調控網絡。

  研究團隊整合分析人腦發育的單細胞表達譜數據,發現這些人類特異Loops調控的基因在胎腦的SP(subplate)層顯著表達,由此推測出人類特異Loops對SP層的人類特異發育模式可能發揮重要作用。

  胎腦SP層是腦發育早期神經環路及神經可塑性形成的重要腦層,在人類進化過程中,SP層出現了顯著的擴張,其厚度可達到皮層厚度的4倍左右,但由於在胎兒出生以後,該腦層逐漸消失,學界對其形成機制和功能了解較少。

  該項研究則首次為SP層在人類特異腦結構的發育和形成中的重要作用提供了證據。

  此外,研究團隊還發現,基因組中較多人類特異突變(包括點突變和結構變異等)位於TAD邊界區和Loop錨定區,可能導致在人類大腦發育中產生新的轉錄因子結合位點,並形成人類特異的染色質高級結構。

  例如,SP層特異表達的EPHA7基因是大腦發育中神經細胞分化的關鍵基因之一,該基因的上遊存在多個人類特異序列突變,可能導致人類特異增強子的出現和人類特異Loop的形成。通過增強子敲除實驗,研究團隊還證實了EPHA7的人類特異調控網絡,幹擾其功能會影響神經細胞分化的進程。

  論文鏈接:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00001-5#%20

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