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中國新冠特效藥或再出“黑馬”,能防變異株

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2021-11-18 10:13 | 稿件來源:科技日報

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0.6克抗體一針,一針管一個月!

在北京地壇醫院,新冠感染者接受了我國自主研發的名為DXP-604的“同情用藥”。使用後患者體內病毒載量大幅下降,憋喘、味嗅覺減退等癥狀明顯好轉,部分病人已康復出院。

一線臨床表現使DXP-604有望成為新冠特效藥的“黑馬”,更獨特的是,在其他候選藥大多使用“一對抗體”預防新冠病毒逃逸時,DXP-604實現了“單個抗體”就能防範變異株。

該藥由北京大學謝曉亮團隊與丹序生物聯合開發。11月16日,科技日報記者就此獨家採訪了研發團隊帶頭人——北京大學李兆基講席教授謝曉亮。他表示,單個抗體取代“抗體對”的特點使它的生產成本將是其他候選藥的三分之一以下,目前丹序已與國藥集團中國生物達成合作開發意向。

新冠特效藥,長啥樣?

DXP-604是一種中和抗體藥物,它的原型是人體裏本來就有的中和抗體。在與新冠病毒過招後,患者本人的免疫機制會擇優選出“會打仗”的中和抗體。

這一步算“海選”,特效藥就在其中。問題是,特效藥必須優中選優!過去優選抗體用時需要以年計,因為中和抗體底數巨大,成千上萬,而且痕量捕捉不到。高通量單細胞基因測序技術的發明,讓研究者可以逐個細胞快速翻找。

作為單細胞基因組學的開拓者,謝曉亮的實驗室有著領先國際的技術優勢。在全球競速研發中,抗體藥研發就像沙石淘金,翻得石頭越多越可能捕獲最強抗體。

北大團隊在短短幾個月內實現了對8000余個候選抗體的篩選。數據顯示,基於超幾倍篩選,北大團隊篩選出多個特效候選藥,DXP-604就是其中的佼佼者。

這也是為什麽該藥用於治療時僅需0.6克,而且還能更少。“我們正在做爬坡實驗,很有可能0.3克就夠。”謝曉亮說。

病毒逃逸,怎麽防?

新冠特效藥研發瞬息萬變!22個月來,全球資源快速聚集;幾個月來,一大批候選藥因病毒頻繁變異慘痛“折戟”。

新冠疫情反復、復雜對新冠特效藥提出了應對變異的更高要求。抗體配對是一種常用策略,兩個抗體與病毒的結合位點不同,當一個抗體失效時,另一個還可以抑制病毒,例如,再生元和禮來都採用了抗體對,但都有一個抗體被德爾塔株逃逸了。

“我們有一個候選藥DXP-593就被德爾塔株逃逸了。”謝曉亮說,它的藥效很高,反而給病毒施加了巨大的進化壓力,新冠病毒的氨基酸序列發生變化,抗體失效。

逃逸代價慘痛。謝曉亮沒有諱言:近一億元的研發經費打了水漂。

怎麽辦?謝曉亮團隊原本打算將DXP-593與DXP-604合用,但一種全新的研究方法卻帶來了意外驚喜,單用DXP-604就能防住變異株。

“我們最新發展了一種高通量酵母顯示技術,把新冠病毒蛋白(S蛋白)受體結合域的單點突變的所有4000多種可能逐一與中和抗體做了測試。”謝曉亮說,新技術能清晰顯示在不同抗體藥物中,新冠病毒逃逸的可能性。

真實世界中出現的“逃逸”一一被驗證,例如,上述兩家跨國藥企“折戟”的候選藥在測試結果中也顯示會在德爾塔變異位點處發生逃逸。

DXP-604的測試結果令人意想不到,它給了新冠病毒一個“兩難”困局:要麽不變異,被DXP-604中和,要麽變異“出圈”,但會變化多到很難再結合到人體細胞上。讓新冠病毒落入“不變等死、變是找死”的境地是DXP-604的“殺手鐧”。

為了驗證結果,團隊還與第三方團隊合作利用假病毒平台,做了真正的突變逃逸“對戰”,結果一致。

Super抗體上市計劃如何?

“它就是我們要找的Super抗體。”回頭看一路走來的曲折,謝曉亮總結,抗體特效藥並不是全方位的越“強勢”越好,太強勢會讓病毒變異重生,DXP-604在競爭位點上做到恰到好處,最終是“打著太極”讓病毒走投無路而死。

“我們擁有了一個全譜的、能夠抵抗所有RBD區單點突變的抗體,足以中和所有現存的變異株,並最大程度上不會被未來的變異株所逃逸。”謝曉亮說。

關於DXP-604的臨床試驗和上市時間表,謝曉亮介紹,正在開展國內Ⅱ期臨床試驗,已與國藥集團中國生物接洽,推進海外Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。北京市已批準DXP-604作為“同情用藥”在北京地壇醫院臨床救治,目前臨床試驗和“同情用藥”的藥物均由藥明生物生產。謝曉亮表示,希望我國自主研發的新冠特效藥早日面世。

【編輯:丘志彬】

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